Ngôi sao và quái vật của bộ phim kinh điển "Slither" Brenda James bắt đầu sự nghiệp của mình là một nữ diễn viên quảng cáo ở Los Angeles vào những năm 1980. Cô được chọn vào vai chính trong một trong những bộ phim sitcom cáp đầu tiên có tên "Safe at Home" cho mạng lưới của Ted Turner. Brenda đã dành nhiều thập kỷ trong các vai diễn khách mời, như vai sát nhân mang thai trong "The Practice" hoặc la hét trong các bộ phim kinh dị như "Cutting Class" nơi cô cùng ngôi sao Brad Pitt trong bộ phim đầu tiên của anh. Không chỉ vậy, Brenda James cũng đóng vai "Brenda Blob" cho James Gunn mà còn làm việc trong loạt phim truyền hình về ban nhạc thiếu niên của MTV có tên "2Gether" với vai trò là Liz Porter, người quản lý lộng lẫy, được sản xuất và viết kịch bản bởi Brian Gunn và Mark Gunn. Việc lưu diễn qua châu Âu với vai Agnes trong "Agnes of God" là một trong những điểm nổi bật trong sự nghiệp của cô, cũng như là nguồn cảm hứng trong "Patriot Games" để giúp Harrison Ford hồi tưởng lại một ký ức quan trọng mà xoay chuyển toàn bộ nội dung phim. Những năm 2000 đã đưa Brenda James vào thể loại khoa học viễn tưởng, nơi cô đóng vai Tiến sĩ Katie Brown, người yêu say mê thực vật của nhân vật Rodney McKay do David Hewlett thủ vai. Cô đã làm việc cùng với Anthony Michael Hall và Ally Sheedy trong các tập phim đầy hấp dẫn của "The Dead Zone" với chủ đề Câu lạc bộ bữa sáng.
