Kristen Johnston đã học diễn xuất tại Trường diễn xuất Atlantic Theater Company ở Thành phố New York. Cô đã giành được hai giải Emmy cho vai diễn trong bộ phim 3rd Rock from the Sun (1996). Cô đã xuất hiện trên nhiều chương trình truyền hình khác, bao gồm Ugly Betty (2006), ER (1994), Bored to Death (2009) và có lẽ đáng nhớ nhất là vai cô gái tiệc tùng đáng nhớ với những lời cuối cùng nổi tiếng "Tôi chán đến mức tôi có thể chết" trong Sex and the City (1998). Hiện tại, cô đang xuất hiện trên truyền hình trong bộ phim hit của TV Land, The Exes (2011), hiện đang trong mùa thứ tư. Chỉ có một vài trong số nhiều thành tựu sân khấu của Johnston là "So Help Me God!" (được đề cử Drama Desk), "The Women", "Aunt Dan & Lemon", "Love Song" trên West End, cũng như đóng vai chính trong ba sản phẩm "Shakespeare in Central Park", "Much Ado About Nothing", "12th Night", và "The Skin of our Teeth". Cô là một thành viên lâu năm của Công ty Atlantic Theater, và các vai diễn của cô qua nhiều năm đã bao gồm "The Lights" (được đề cử Drama Desk) và "Scarcity". Phim của Kristen bao gồm Austin Powers: The Spy Who Shagged Me (1999), phần 2 của bộ phim Austin Powers (với vai "Ivana Humpalot"), Finding Bliss (2009), Bad Parents (2012), Bride Wars (2009), L!fe Happens (2011), Vamps (2012), Strangers with Candy (2005), và bộ phim độc lập sắp tới, Lovesick (2014), với Matt LeBlanc. Johnston giảng dạy diễn xuất tại Trường diễn xuất của Công ty Atlantic Theater tại NYU. Cô đã thành lập một tổ chức có tên SLAM, với mục tiêu tạo ra một trường trung học cai nghiện khẩn cấp ở Thành phố New York. Cuốn sách đầu tiên của Johnston là một cuốn hồi ký bán chạy nhất của New York Times, có tựa đề "GUTS: những điều vô tận và những thành tựu nhỏ bé của một thảm họa khổng lồ".
